精誠醫(yī)學(xué)情報(bào)中心通訊 第10期

藥物警戒系列

第3篇：關(guān)于《E2F研發(fā)期間安全性更新報(bào)告》要點(diǎn)的解讀

近年來，隨著醫(yī)藥工業(yè)整體水平的進(jìn)步和政策環(huán)境的改善，國內(nèi)制藥企業(yè)對于創(chuàng)新藥的研發(fā)熱情持續(xù)升溫^【1】。在獲得機(jī)遇的同時(shí)，也必然面臨挑戰(zhàn)。

為了在研究藥物的臨床研發(fā)過程中對受試者的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行持續(xù)評估，進(jìn)行定期安全性信息分析非常關(guān)鍵。向監(jiān)管機(jī)構(gòu)和其他相關(guān)方（如倫理委員會）定期報(bào)告分析結(jié)果、研究藥物的安全性，以及針對安全性問題提出或采取的解決措施也非常重要^【2】。所以為了統(tǒng)一報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)，提高一致性和效率，ICH發(fā)布了《E2F 研發(fā)期間安全性更新報(bào)告》指導(dǎo)原則。

我國加入ICH之后，對于醫(yī)藥研發(fā)各個(gè)階段，提出了更嚴(yán)和更高的與國際水平接軌的要求。2018年7月公布的關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評審批程序的公告中規(guī)定，申請人在獲得首次臨床試驗(yàn)許可后，應(yīng)定期向藥審中心提供藥物研發(fā)期間安全性更新報(bào)告（DSUR）。

1、檢查申辦者在報(bào)告期間獲得的信息與該研發(fā)藥物之前的安全方面信息是否一致；

2、描述新的可能對臨床試驗(yàn)受試者的保護(hù)造成影響的安全性問題；

3、總結(jié)當(dāng)前對已確認(rèn)的和潛在的風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識和處理；

4、臨床研究/項(xiàng)目的進(jìn)展?fàn)顩r和研究結(jié)果進(jìn)行更新^【2】。

DSUR主要關(guān)注在研藥物（無論是上市與否）的干預(yù)性臨床試驗(yàn)（以下簡稱為“臨床試驗(yàn)”）中的數(shù)據(jù)和發(fā)現(xiàn)^【2】。由于獲得上市批準(zhǔn)后通常還會繼續(xù)進(jìn)行臨床研發(fā)，因此DSUR中也應(yīng)該包含上市后研究中的相關(guān)信息^【2】。DSUR應(yīng)側(cè)重于研究藥物，只有當(dāng)對照藥物與臨床試驗(yàn)受試者的安全相關(guān)時(shí)，才需提供對照藥物的信息^【2】。

1）使用研究藥物的臨床試驗(yàn)（即，臨床藥理學(xué)、探索性及確證性試驗(yàn){X-XX期}）；

2）已批準(zhǔn)適應(yīng)癥的上市藥物進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（即，治療作用研究 X期）；

3）研究藥物的其他治療應(yīng)用（例如：擴(kuò)大使用項(xiàng)目，同情使用項(xiàng)目，特殊患者應(yīng)用，單個(gè)患者IND和治療IND）；

4）支持藥品生產(chǎn)工藝變更的臨床試驗(yàn)。

DSUR還應(yīng)包括與研究藥物安全性相關(guān)的其他重要結(jié)果，這些結(jié)果可以來自：

1）觀察性研究或流行病學(xué)研究；

2）非臨床研究（毒理和體外研究）；

3）相關(guān)DSUR，如對研究藥物適用；

4）生產(chǎn)或微生物方面的變更；

5）最近發(fā)表的文獻(xiàn)研究；

6）結(jié)果表明缺乏療效，并可能由此對受試者的安全造成直接影響的臨床試驗(yàn)（例如：若適應(yīng)癥嚴(yán)重或危及生命，基礎(chǔ)病情出現(xiàn)惡化）；

7）同類藥物的其他相關(guān)安全性發(fā)現(xiàn)；

8）共同開發(fā)方實(shí)施的臨床試驗(yàn)（如果合同協(xié)議允許）^【2】。

研發(fā)階段安全性更新報(bào)告(DSUR)是年度報(bào)告的一種標(biāo)準(zhǔn)格式，現(xiàn)已被美國、歐盟、日本等國家和地區(qū)的藥品審評部門廣泛接受。美國和歐盟監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)為每年遞交的DSUR可以滿足現(xiàn)有國家和地區(qū)的要求，并可取代現(xiàn)行的美國IND年度報(bào)告和歐盟年度安全性報(bào)告^【2】。

如此就會出現(xiàn)DSUR與定期安全性更新報(bào)告（PSUR）在內(nèi)容上的重復(fù)。但我們還是要注意到兩者的區(qū)別：

DSUR側(cè)重于研究藥物，既包括上市前的藥物，也包括上市后的、仍在進(jìn)行臨床研發(fā)的藥物。PSUR則側(cè)重于全面了解經(jīng)批準(zhǔn)的藥品的安全性。

DSUR和PSUR都應(yīng)該是全面、獨(dú)立的，因?yàn)樗麄儌?cè)重于不同的方面，有不同的周期和接收單位^【2】。

（1）已獲得批件，但試驗(yàn)沒有啟動，沒有受試者入組時(shí)，是否需要撰寫DSUR？

答：若當(dāng)?shù)胤煞ㄒ?guī)有明確要求，則應(yīng)按照規(guī)定持續(xù)遞交DSUR^【2】。舉例來講，在美國，即使在沒有正在進(jìn)行的或計(jì)劃開展的臨床試驗(yàn)時(shí)，申辦方仍保持IND處于開放（open）狀態(tài)，并持續(xù)遞交年度報(bào)告^【2】。

（2）如何確認(rèn)DIBD(國際研發(fā)誕生日)？

答：該日期是申辦者在全球任何國家首次獲得臨床試驗(yàn)實(shí)施許可的日期^【2】。如果首個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施的國家沒有正式許可流程，申辦者應(yīng)指定一個(gè)適當(dāng)?shù)娜掌谧鳛樵撛囼?yàn)的開始日期^【2】。

（3）DSUR的報(bào)告周期如何確定？

答:首先確認(rèn)DIBD，起始日為DIBD的月和日。DSUR的數(shù)據(jù)鎖定日應(yīng)該是該DSUR一年報(bào)告周期的最后一天^【2】。如果申辦者要求，DSUR的數(shù)據(jù)鎖定日可以指定為DIBD月份前一個(gè)月的最后一天^【2】。

舉例：1st January 2009 – 31st December 2009

           April 17,2010 – April 16,2011

（4）如果在報(bào)告周期內(nèi)修訂了IB，但尚未提交相關(guān)部門，在撰寫DSUR時(shí)應(yīng)以哪版IB作為安全性參考信息？

答：如果在報(bào)告周期內(nèi)修訂了IB，應(yīng)仍以已批準(zhǔn)的最新版本的IB為作為安全性參考信息。同時(shí)申辦者應(yīng)在DSUR的附件中提供一份最新修訂版的IB副本^【2】。

撰寫DSUR是檢測申辦者PV體系的試金石，撰寫過程中的難點(diǎn)反映了PV體系中的薄弱環(huán)節(jié)，申辦者應(yīng)根據(jù)公司的實(shí)際情況，制定合適的SOP，并詳細(xì)描述各參與人員的職責(zé)，最后實(shí)事求是呈現(xiàn)數(shù)據(jù)和風(fēng)險(xiǎn)，并制定相應(yīng)的行動措施。